对肿瘤"温柔"反而可以让它们死得更快！

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免疫疗法能够重新激活人体的免疫系统来对肿瘤细胞进行杀伤，是当下极具前景的癌症治疗策略。

　　其中比较常见的一种药物是免疫检查点抑制剂，它能松开控制T细胞的“刹车”，促使它们发挥攻击肿瘤的能力。这类药物在一些癌症类型中取得了乐观的成效，但如何能让更多的患者从中受益？

　　最近，麻省理工学院的科学家发现，或许有一种特殊的方式可以联合化疗药物来提升免疫疗法的效果。

　　他们首先关注了一类免疫现象：免疫原性细胞死亡，那些濒死或死亡的肿瘤细胞会发出一些信号吸引免疫系统的注意。

　　根据他们发表在《科学》子刊Science Signaling上的新研究，为了测试这一现象的可应用性，Michael Yaffe教授和同事按照不同的浓度的化疗药物在体外对肿瘤细胞进行了处理，随后往其中添加了树突细胞，最后加入了T细胞。

　　出乎意料的是，绝大多数化疗药物的组别并不能提升T细胞的杀伤效果，唯独低剂量组展现出了不错的效果。这一点和预期并不相同，按道理高剂量的化疗药物应该效果更好才对。

　　在后续的分析中，他们发现其实并不是死亡的癌细胞能激活免疫细胞的活性，而是那些因药物而受损的细胞发挥了真正的作用。由于高剂量组将癌细胞杀伤得所剩无几，因此后续对免疫细胞的帮助微乎其微。

　　“这展现出了一种全新的概念，即免疫原性细胞损伤，而不是过去认为的免疫原性细胞死亡，”Yaffe教授表示，他们后续的结果显示，如果首先在体外利用低剂量化疗对癌细胞进行处理，然后再注入小鼠的肿瘤内。之后这些小鼠接受检查点抑制剂时，就能获得更好的治疗效果，肿瘤开始逐渐消退，免疫系统被显著激活。

　　在测试的所有药物中，最佳选择是可以造成DNA损伤的药物。当肿瘤细胞中出现DNA损伤时，会激活它们与应激相关的信号通路，这些通路向外传送的应激信号能够刺激T细胞开始摧毁受损的细胞，并且会顺带把周围的肿瘤细胞也清除掉。

　　总体来看，在患有黑色素瘤和乳腺癌的小鼠中使用这一治疗策略，可以使40%的实验小鼠肿瘤完全消退。而在数个月后，重新向这些小鼠体内注入癌细胞能立即激起T细胞反应，小鼠并不会形成新的肿瘤。

      当然这种方式必须经过体外化疗处理、重新注入细胞加上免疫疗法的搭配才能产生效果，比如直接向肿瘤注射DNA损伤药物就几乎没有效果，这一举措可能损伤T细胞和其他免疫细胞。而如果后续不使用检查点抑制剂，效果也微乎其微。

　　Yaffe教授希望这种方式能帮助对免疫疗法不敏感的患者。未来需要更多的研究确定哪种药物，哪种剂量能在不同的肿瘤类型中发挥最好的效果。“你必须找到合适的免疫激动剂，但同时你也要发挥免疫细胞的能力，”Yaffe教授表示。